界面新聞?dòng)浾?| 陳楊
界面新聞編輯 | 謝欣
4月10日，國內基因治療公司信念醫藥的波哌達可基注射液獲國家藥監局（NMPA）批準，用于治療中重度血友病B成年患者，商品名信玖凝。該產(chǎn)品也是國內首個(gè)獲批上市的基因療法、首個(gè)獲批的血友病B基因治療藥物。
2024年12月，在第66屆美國血液學(xué)會(huì )（ASH）年會(huì )上，信念醫藥發(fā)布的該藥Ⅲ期臨床試驗結果顯示，隨訪(fǎng)52周后，受試者年化出血率（ABR）均值為0.6，平均凝血因子Ⅸ活性達到55.08 IU/dL（單位/分升）。治療前后，凝血因子Ⅸ藥物的平均輸注次數從58.2次/年降至2.9次/年。
另外，26名受試者中，21位（80.8%）在治療后未出現出血事件，且所有受試者均未發(fā)生嚴重不良事件。該研究中所有患者也仍在持續隨訪(fǎng)過(guò)程中。
血友病是一種罕見(jiàn)遺傳性出血性疾病，主要由凝血因子Ⅷ或Ⅸ基因突變引起。自發(fā)出血可能是因為患者凝血因子Ⅷ活性顯著(zhù)降低（血友病A）或因子Ⅸ活性顯著(zhù)降低（血友病B），關(guān)節和肌肉反復出血可導致終身殘疾。
其中，血友病B約占15%-20%。據世界血友病聯(lián)合會(huì )數據，全球有超過(guò)3.8萬(wàn)血友病B患者。
當下，血友病的標準療法是凝血因子替代治療，患者需要終生反復注射血漿源性制品或重組凝血因子來(lái)維持凝血功能。由此，“從源頭上”治愈血友病的基因療法成為研發(fā)熱點(diǎn)。
信玖凝的治療思路為“基因補償”，即“缺什么基因就補充什么”。該藥以AAV（腺相關(guān)病毒）為載體，將人凝血因子Ⅸ基因遞送到患者肝臟細胞內，從而持續表達人凝血因子Ⅸ蛋白，并分泌到血液中、發(fā)揮促凝血活性。
不過(guò)，基因療法基于一針治愈或長(cháng)期有效的療效，加上不少產(chǎn)品針對的是罕見(jiàn)病，患者群體小，因此往往與“天價(jià)”綁定，并面臨商業(yè)化困境。多位罕見(jiàn)病、基因療法公司人士曾向界面新聞表示，在商業(yè)化上會(huì )考慮和大藥企合作，而不是自己來(lái)賣(mài)。
2023年10月，信念醫藥即與武田中國達成合作，后者獲得信玖凝在華獨家商業(yè)化權益。在此之前，武田已有多款罕見(jiàn)病藥物在中國獲批，在罕見(jiàn)血液病領(lǐng)域也有不少布局，如血友病藥物重組凝血因子Ⅷ、血友病個(gè)體化治療管理軟件myPKFiT等。
目前，信念和武田中國方面尚未披露該藥的定價(jià)。信念醫藥聯(lián)合創(chuàng )始人、董事長(cháng)兼首席科學(xué)家肖嘯則表示，未來(lái)信念醫藥還將推進(jìn)該藥的海外商業(yè)化進(jìn)程。
實(shí)際上，在信玖凝獲批前，2022年起，全球范圍內已有3款血友病基因治療藥物獲批，且定價(jià)屢創(chuàng )新高，但銷(xiāo)售均不及預期。
包括BioMarin的Roctavian、CLS/uniQure的Hemgenix、輝瑞的Beqvez。三者均為AVV基因療法，前者治療血友病A，定價(jià)290萬(wàn)美元；后兩者治療血友病B，定價(jià)均為350萬(wàn)美元。
BioMarin曾預計Roctavian 2023年銷(xiāo)售額為0.5-1.5億美元，但當年僅賣(mài)出350萬(wàn)美元。在此后的戰略調整中，Roctavian的商業(yè)化范圍被縮小到美國、德國、意大利三個(gè)市場(chǎng)，而非全球。
2025年2月，輝瑞也終止開(kāi)發(fā)和商業(yè)化Beqvez，原因是“迄今為止患者和醫生對血友病基因療法的興趣有限”。2024年年底，輝瑞還將血友病A基因治療產(chǎn)品的權益退回給Sangamo，盡管該藥物已在3期關(guān)鍵研究中達到主要終點(diǎn)。
對此，科動(dòng)生物聯(lián)合創(chuàng )始人魏東曾向界面新聞表示，這是因為市場(chǎng)上已有多種凝血Ⅷ因子、Ⅸ因子等可及的蛋白替代療法，藥企推廣全新的基因療法時(shí)，在患者和醫生等層面都會(huì )存在“轉換成本”。
另外，也有基因治療領(lǐng)域人士向界面新聞分析，對應兩三百萬(wàn)美元的高價(jià)，患者期待的是長(cháng)期甚至終生有效的藥物。但AAV是一種非整合病毒載體。也就是進(jìn)入細胞核后，它裝載的基因沒(méi)有插入到患者自己的基因組中，而是游離在外。
隨著(zhù)靶器官細胞分裂，外源基因不會(huì )隨之復制，因此也就被逐漸稀釋、清除，從而使藥效逐漸下降。再加上產(chǎn)生免疫原性，同樣病毒載體的產(chǎn)品無(wú)法再打第二針。因此患者也就很難愿意為“天價(jià)”買(mǎi)單。
不過(guò)，基因治療領(lǐng)域也并非沒(méi)有成功商業(yè)化的產(chǎn)品。嘉因生物創(chuàng )始人、CEO吳振華告訴界面新聞，這最終還是取決于基因療法是否能高度滿(mǎn)足臨床需求。
他舉例，現在商業(yè)化最成功的兩個(gè)基因治療產(chǎn)品，一個(gè)是諾華的Zolgensma，治療SMA（脊髓性肌萎縮癥），因為效果好；另一個(gè)是DMD（杜氏肌營(yíng)養不良）藥物Elevidys，雖然療效不完全盡如人意，但DMD在臨床上幾乎無(wú)藥可救，所以臨床需求特別高。
吳振華提到，他也期待信念醫藥這款產(chǎn)品的定價(jià)，“它相當于給國內基因療法定個(gè)基調，在考慮生產(chǎn)、研發(fā)成本，又是罕見(jiàn)病的基礎上，如何尋求國內支付能力和研發(fā)成本的平衡。”